Di Chiara Di Lucente

tumori del sangue

“Tumore del sangue” è un’espressione che raccoglie malattie molto diverse tra loro, per origine, decorso e trattamento. Leucemie, linfomi e mielomi coinvolgono cellule differenti e si comportano in modi differenti, e capirne le distinzioni aiuta a orientarsi. In questo articolo vediamo cosa sono i tumori del sangue, in che cosa si distinguono le principali famiglie, quali segnali meritano attenzione e come sono cambiate ricerca e terapie negli ultimi anni. 

Come nascono i tumori del sangue?

Prima di tutto, occorre fare una premessa su come queste malattie si sviluppano; molti tumori hanno origine all’interno di un organo e crescono formando una massa che può essere palpata oppure visualizzata attraverso esami come un’ecografia, una TC o una risonanza magnetica. Nelle neoplasie ematologiche il quadro è più complesso, perché le cellule da cui originano appartengono al sistema ematopoietico o linfatico e possono trovarsi nel midollo osseo, nel sangue, nei linfonodi, nella milza e in altri tessuti. Le leucemie, per esempio, interessano soprattutto il midollo osseo e il sangue; i linfomi, invece, possono formare vere e proprie masse nei linfonodi o in sedi extranodali. Proprio perché i tumori del sangue racchiudono patologie profondamente differenti, unite però dallo stesso distretto di provenienza, è utile quindi fare un passo indietro e ricordare le cellule che compongono il sangue e soprattutto i meccanismi con cui esse hanno origine. In particolare, infatti, il sangue è costituito da una componente liquida, detta plasma, in cui si trovano, in sospensione, diversi tipi di cellule. I globuli rossi sono le cellule più abbondanti all’interno del sangue, e hanno la funzione di trasportare ossigeno dai polmoni al resto del corpo e anidride carbonica dal resto del corpo ai polmoni; i globuli bianchi, invece, sono di diversi tipi e svolgono un ruolo fondamentale nel sistema immunitario (abbiamo i granulociti, i monociti e le cellule NK, responsabili della risposta immunitaria innata, che si attiva ogni volta che l’organismo entra in contatto con un agente potenzialmente dannoso, e i linfociti T, B, responsabili della risposta immunitaria adattativa, ovvera specifica contro un patogeno); infine ci sono le piastrine, frammenti di cellule coinvolte nel processo di coagulazione. Queste componenti vengono continuamente rinnovate attraverso un processo chiamato emopoiesi, che nell’adulto avviene soprattutto nel midollo osseo. 

Tutto parte dalle cellule staminali ematopoietiche, cellule capaci di autorinnovarsi e di generare le diverse cellule mature del sangue. La maturazione delle cellule staminali ematopoietiche possiede due direttrici: la cosiddetta linea mieloide, che porta allo sviluppo di globuli rossi, piastrine, granulociti e monociti, mentre la linea linfoide, che invece porta ai linfociti B, T e alle cellule NK. La biologia dell’emopoiesi è in realtà più articolata di questo schema, che rimane però utile per capire l’origine di molte neoplasie ematologiche. In effetti, l’intero processo dell’emopoiesi si regge grazie a un delicatissimo equilibrio tra  fattori di crescita, geni e proteine che regolano quante cellule staminali si producono, quante si differenziano e anche quando una cellula deve morire, perché è arrivata alla fine della sua vita biologica o perché magari è danneggiata. Nel corso della vita, però, una cellula può acquisire alterazioni genetiche ed epigenetiche che interferiscono con questi meccanismi. Se le alterazioni conferiscono a quella cellula un vantaggio di crescita e vengono trasmesse alle cellule che ne derivano, può progressivamente formarsi un clone anomalo. È questo il principio alla base delle neoplasie del sangue, anche se i meccanismi specifici cambiano profondamente da una malattia all’altra.Nel midollo osseo l’espansione delle cellule neoplastiche può inoltre interferire con la normale emopoiesi, e questo ha una duplice conseguenza: da una parte cellule malate in eccesso, dall’altra meno spazio per la produzione di quelle sane. Questo spiega molte delle manifestazioni comuni dei tumori del sangue, come anemia, infezioni ricorrenti e sanguinamenti.

I diversi tipi di tumori del sangue

La classificazione delle neoplasie ematologiche è diventata sempre più precisa con il progredire delle conoscenze biologiche e molecolari. Oggi il riferimento principale è la quinta edizione della classificazione WHO dei tumori emolinfoidi, affiancata dall’International Consensus Classification, entrambe pubblicate nel 2022. La diagnosi non dipende più soltanto dall’aspetto delle cellule al microscopio o dal distretto interessato: entrano in gioco anche immunofenotipo, alterazioni cromosomiche e caratteristiche molecolari. Per orientarsi, però, rimane utile distinguere alcune grandi famiglie:

  • le leucemie, nelle quali le cellule tumorali interessano principalmente il midollo osseo e spesso il sangue circolante;
  • i linfomi, che originano dai linfociti e si sviluppano più spesso nei linfonodi e negli altri tessuti linfatici, anche se possono comparire praticamente in qualsiasi organo;
  • il mieloma multiplo, che origina dalle plasmacellule, la forma più differenziata dei linfociti B, che normalmente produce anticorpi;
  • le neoplasie mielodisplastiche e mieloproliferative, nelle quali viene alterata la produzione delle cellule della linea mieloide.

Quelle citate sopra sono categorie utili, purché non vengano immaginate come compartimenti completamente separati. Un esempio è la leucemia linfatica cronica, che insieme al linfoma linfocitico a piccole cellule costituisce un’unica entità biologica: si parla prevalentemente diquando le cellule neoplastiche sono presenti in quantità significativa nel sangue, e di linfoma linfocitico a piccole cellule quando la malattia interessa soprattutto i tessuti linfatici. 

Come riporta l’Istituto Superiore di Sanità, nella leucemia, il processo di maturazione delle cellule staminali ematopoietiche si blocca, si formano troppe cellule immature (blasti leucemici), che si accumulano nel sangue e nel midollo, ostacolando la produzione di cellule sane, e producendo sintomi come anemia (non vengono prodotti abbastanza globuli rossi maturi), aumento del rischio di sanguinamento (non vengono prodotte le cellule da cui derivano le piastrine) e maggiore vulnerabilità alle infezioni (non vengono prodotti globuli bianchi maturi). Anche le leucemie sono un gruppo eterogeneo di neoplasie ematologiche, che si differenziano in base a quanto velocemente progrediscono e dalle cellule staminali ematopoietiche colpite. Le forme acute hanno un decorso rapidamente progressivo e richiedono trattamenti intensivi in tempi brevi; le forme croniche hanno un andamento lento, che consente di controllare la malattia con terapie mirate senza necessariamente eradicarla. Inoltre si parla di leucemie linfoidi se le cellule interessate sono quelle della linea linfoide, leucemie mieloidi se interessano le staminali ematopoietiche mieloidi. In particolare le quattro forme più conosciute sono:

  • La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è particolarmente frequente nell’età pediatrica, con un picco nei primi anni di vita, anche se può comparire a qualsiasi età e la sua incidenza torna ad aumentare nelle persone anziane.Nella grande maggioranza dei casi interessa precursori dei linfociti B; una quota più piccola deriva invece dalla linea T. 
  • La leucemia mieloide acuta (LMA) è invece la leucemia acuta più comune nelle persone adulte. L’incidenza aumenta nettamente con l’età e l’età mediana alla diagnosi è vicina ai 70 anni. Anche in questo caso parlare di un’unica malattia è riduttivo: le caratteristiche genetiche delle cellule leucemiche permettono di riconoscere numerosi sottotipi con prognosi e sensibilità ai trattamenti differenti.
  • La leucemia linfatica cronica (LLC) deriva nella quasi totalità dei casi da linfociti B maturi ed è una delle leucemie più frequenti nei Paesi occidentali. Colpisce soprattutto le persone anziane e può avere un decorso molto lento.
  • La leucemia mieloide cronica (LMC) ha un legame particolarmente stretto con una specifica alterazione genetica. Nelle cellule malate è presente una fusione tra i geni BCR e ABL1, generalmente dovuta alla traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 che dà origine al cosiddetto cromosoma Philadelphia..

I linfomi, invece, interessano il sistema linfatico, ovvero il sistema costituito da linfonodi, milza, midollo osseo e una complessa rete di vasi linfatici che ha un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria dell’organismo dalle infezioni. Come riporta l’Istituto Superiore di Sanità, un linfoma può svilupparsi in ogni organo in cui sono presenti linfociti; inoltre, si distinguono in linfoma di Hodgkin e linfoma non-Hodgkin sulla base del tipo di cellule che li costituisce. I linfomi possono presentarsi come indolenti, ovvero a basso grado di malignità, e aggressivi, cioè ad alto grado di malignità.

  • Il linfoma di Hodgkin è caratterizzato dalla proliferazione incontrollata di linfociti B, che può rimanere in un gruppo di linfonodi o distribuirsi lungo i vasi linfatici. Da questa proliferazione nascono popolazioni di cellule caratteristiche, tra cui quelle con due nuclei ben distinti, un tratto tipico della malattia (detta cellula di Reed-Sternberg). Il segno più comune del linfoma di Hodgkin è un gonfiore non doloroso di uno o più linfonodi, spesso localizzati nel collo, ma panche nelle ascelle o all’inguine. 
  • Il linfoma non-Hodgkin, in realtà, non consiste in una malattia unica, ma in un gruppo di tumori rari che originano da linfociti B, T o NK (secondo l’Istituto Superiore di Sanità, rappresentano in Italia il 3% di tutti i tumori diagnosticati). La forma aggressiva più frequente è il linfoma diffuso a grandi cellule B; tra le indolenti, le più comuni sono il linfoma follicolare, il linfoma marginale e la leucemia linfatica cronica. I linfomi T e NK sono più rari. Anche in questo caso, il sintomo più comune causato è il gonfiore, generalmente indolore, di un linfonodo del collo, delle ascelle o dell’inguine. Il principale fattore di rischio riconosciuto per questa malattia è un mal funzionamento del sistema immunitario (detta immunosoppressione), secondaria a infezione da HIV o indotta da farmaci, come nei trapiantati d’organo. Un ruolo è attribuito anche ad alcune infezioni croniche, come il virus di Epstein-Barr, Helicobacter pylori, l’epatite C e allo stato infiammatorio cronico di alcune malattie autoimmuni. 

Il mieloma multiplo è una neoplasia dovuta alla proliferazione incontrollata di plasmacellule (i globuli bianchi specializzati nella produzione di anticorpi) tumorali nel midollo osseo e rappresenta circa l’1% di tutti i tumori. Nella maggior parte dei casi si sviluppa a partire da una condizione una gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), una condizione generalmente benigna caratterizzata dalla presenza nel sangue di una componente monoclonale prodotta da un clone di plasmacellule. Tra le manifestazioni più frequenti del mieloma ci sono il dolore osseo, soprattutto a livello della schiena, delle coste e delle anche, e la stanchezza legata all’anemia; possono inoltre comparire un aumento del calcio nel sangue e un danno della funzione renale. 

I sintomi e i trattamenti

Come già abbiamo visto, i sintomi con cui i tumori del sangue si manifestano sono generalmente aspecifici: stanchezza che non passa con il riposo, pallore, febbricola, sudorazioni notturne, perdita di peso non spiegata, infezioni che si ripetono, lividi che compaiono con facilità, linfonodi ingrossati. Proprio perché aspecifiche, queste manifestazioni nella quasi totalità dei casi dipendono da cause del tutto comuni, come un’infezione virale, una carenza di ferro, un periodo di stress. In altre parole, prese singolarmente non indicano nulla di allarmante. Ciò che può meritare un approfondimento è piuttosto la persistenza nel tempo e la presenza contemporanea di più segni, ed è una valutazione che spetta al medico di medicina generale. Per le neoplasie ematologiche non esistono programmi di screening rivolti alla popolazione generale paragonabili a quelli disponibili per alcuni tumori solidi. In molti casi il percorso diagnostico inizia da un emocromo eseguito per la comparsa di sintomi o per altri motivi. Il percorso cambia in base alla malattia sospettata, ma può prevedere l’analisi dei marcatori tumorali. l’ago aspirato o la biopsia del midollo osseo, TAC, risonanza magnetica o PET per valutare la diffusione del tumore e analisi genetiche utili per identificare mutazioni specifiche e orientare le terapie.

A proposito di terapia, la ricerca in questo ambito ha compiuto numerosi progressi, trasformando radicalmente il quadro terapeutico delle terapie oncoematologiche, che si sta continuando a muovere verso meno chemioterapia convenzionale, più farmaci selettivi diretti contro bersagli molecolari specifici. Va da sè che le possibilità terapeutiche variano molto in base al tipo di neoplasia ematologica e alle sue caratteristiche biologiche. Come riporta un articolo divulgativo di Fondazione Veronesi, per le leucemie possono essere utilizzati chemioterapia, farmaci a bersaglio molecolare e, in alcuni casi, immunoterapie e trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Un esempio particolarmente significativo è quello della leucemia mieloide cronica, nella quale gli inibitori delle tirosin-chinasi agiscono selettivamente sulla proteina anomala BCR-ABL1 e hanno profondamente modificato la storia naturale della malattia. Nei linfomi, il trattamento può comprendere chemioterapia, immunoterapia con anticorpi monoclonali e radioterapia, impiegata soprattutto in situazioni selezionate; nelle forme recidivate o refrattarie possono inoltre trovare spazio terapie cellulari come le CAR-T. Anche il mieloma multiplo viene trattato attraverso combinazioni di farmaci con meccanismi diversi, tra cui chemioterapici, inibitori del proteasoma, immunomodulatori e anticorpi monoclonali. Nei pazienti idonei, il percorso terapeutico può includere anche il trapianto autologo di cellule staminali, ottenute dallo stesso paziente e reinfuse dopo un trattamento ad alte dosi.

Fonti: