Di Chiara Di Lucente

Fin dai primi mesi della pandemia di Covid-19, oltre alla corsa ai vaccini, si è iniziato a parlare di farmaci in grado di neutralizzare l’infezione di coronavirus, e ridurre i sintomi più gravi e il rischio di ricovero in terapia intensiva: gli anticorpi monoclonali.

Il 17 marzo 2020, infatti, (a una solo settimana di distanza dal primo lockdown generalizzato) l’Agenzia Italiana del Farmaco aveva approvato uno studio clinico per valutare l’efficacia di un anticorpo monoclonale, il tocilizumab, nel trattare Covid-19.

Poi, a ottobre scorso, l’ex presidente degli Stati Uniti Donald Trump contrae il virus, e viene curato con gli anticorpi monoclonali prodotti dall’azienda biotecnologica americana Regeneron: da allora le ricerche e le sperimentazioni su queste molecole non si sono certo fermate.

Gli anticorpi monoclonali sono molecole uniche, utilizzate nella ricerca, diagnosi e nel trattamento di numerose malattie, tra cui l’artrite reumatoide e il cancro. Si tratta di farmaci assolutamente innovativi, ma la loro storia inizia ben prima di Covid-19: per la precisione, tutto comincia la notte di Natale del 1891.

Piccola storia dell’immunizzazione

È dunque il 1891, siamo a Berlino. In quel periodo, le malattie infettive imperversavano, e, sebbene quasi un secolo fa Edward Jenner avesse inventato il primo vaccino, c’erano numerosi agenti infettivi che mietevano vittime in tutta Europa.

Tra queste, la difterite, la malattia infettiva acuta provocata dal batterio Corynebacterium diphtheriae: una volta entrato nel nostro organismo, questo microrganismo rilascia una tossina che può danneggiare, o addirittura distruggere, interi organi e tessuti. A quel tempo, Emil Behring e Shibasaura Kitasato, due medici e batteriologi dell’Istituto di Igiene Robert Koch, stavano studiando gli effetti del siero (ovvero la parte di sangue senza i globuli rossi) di animali infettati da diversi microrganismi iniettato in altri animali.

Con risultati sorprendenti: iniettando il siero di un animale che è entrato in contatto con la tossina difterica, si otteneva la protezione dall’infezione potenzialmente fatale. La notte di Natale del 1891 – e qui la scienza si fonde con la leggenda – Behring e Kitasato fanno il regalo più grande a un ragazzino di Berlino con la difterite: gli infondono il siero di un animale immunizzato contro il batterio difterico, che si dimostra essere in grado di proteggere il ragazzo dagli esiti più gravi della difterite.

Non si sa quanto di questa storia sia vero, ma ciò che è certo è che i due scienziati scoprirono l’immunizzazione passiva: quel processo grazie al quale se un organismo viene in contatto con un agente infettivo, il suo siero sarà in grado successivamente di neutralizzarlo.

Questa scoperta ha valso a Behring il premio Nobel per la medicina nel 1901. Quello che non si sapeva ancora, però, era chi, tra i componenti del sangue, fosse responsabile di questo processo: oggi sappiamo che sono gli anticorpi, ma dovremo aspettare più di mezzo secolo da quel 1901 per capire il perché.

Gli anticorpi, i “proiettili magici”

Ma torniamo ai primi anni del 1900, quando è stata scoperta l’immunizzazione passiva: la sieroterapia ebbe un successo senza precedenti: basti pensare che a Parigi il tasso di mortalità della popolazione generale passò dal 52% al 25%.

Numeri tanto sorprendenti che fecero diffondere, per descrivere questa procedura, il termine “proiettile magico”: un’arma a disposizione contro gli agenti infettivi efficace ed estremamente precisa, sebbene il siero derivato da animali immunizzati presentasse diversi problemi in termini di reazioni avverse e tossicità.

E proprio per questo al Robert Koch Institute lavorava anche il medico Paul Ehrlich, considerato il fondatore dell’immunologia e della chemioterapia, che studiava come funzionava l’immunizzazione, in modo da ottenere un siero antidifterico standardizzato di alta qualità. In quegli stessi anni, Ehrlich elaborò la teoria della “catena laterale”, secondo cui le tossine difteriche potevano essere distrutte dal sistema immunitario grazie a delle componenti proteiche già preformate, che si trovavano nel sangue e che si potevano legare con estrema affinità proprio alle tossine, in un meccanismo simile a quello di una chiave quando entra nella sua serratura. La teoria di Ehrlich possedeva alcune inesattezze, ma in sostanza il medico tedesco aveva scoperto gli anticorpi e aveva intuito come funzionassero.

Gli anticorpi, infatti, sono delle molecole proteiche (costituite da piccoli mattoncini detti amminoacidi) che hanno una particolare forma a ipsilon. Gli anticorpi, in assenza di una risposta immunitaria, sono tutti diversi l’uno dall’altro e la loro particolare forma (in particolar modo le due estremità della ipsilon) permette loro di legarsi in maniera estremamente selettiva a porzioni di virus o batteri, dette antigeni.

Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B, le cellule che fanno parte dei globuli bianchi del nostro sistema immunitario: ogni linfocita possiede sulla sua superficie degli anticorpi che sono in grado di legarsi in maniera specifica a un solo antigene. I linfociti B hanno origine nel midollo osseo e per maturare si spostano nei linfonodi e nella milza, alla ricerca di eventuali agenti patogeni (come un virus o un batterio).

Il nostro sistema immunitario ha 1012 linfociti (migliaia di miliardi), che costituiscono circa l’1% del nostro peso corporeo. Quale meccanismo permette a queste cellule di generare milioni di proteine ​​specifiche, ognuna delle quali si lega perfettamente solo a un antigene? È un processo che prevede la formazione di linfociti tutti identici tra loro, detti cloni.

Vediamo più nel dettaglio: quando l’organismo entra in contatto con un agente infettivo, ogni piccola porzione da cui è costituito rappresenta un antigene diverso: i linfociti B che possiedono gli anticorpi giusti per legarsi ai diversi antigeni del patogeno si attivano e iniziano a moltiplicarsi, generando cloni, in modo che vengano prodotti moltissimi anticorpi tutti in grado di legarsi a parti diverse del patogeno.

Questo tipo di produzione di anticorpi viene detta policlonale, ed è quella che accade normalmente nel nostro sistema immunitario. Nella seconda metà del secolo scorso, però, gli scienziati trovarono un modo per produrre miliardi di molecole di anticorpi tutte identiche tra loro, perché derivanti da un solo linfocita B: gli anticorpi monoclonali.

Anticorpi monoclonali, una promessa (mantenuta) della medicina

La sieroterapia, quindi, era abbastanza efficace, ma non troppo precisa (perché costituita da cellule immunitarie e anticorpi policlonali) e neanche troppo sicura (perché fatta di siero di bovini, che poteva scatenare reazioni allergiche e di tossicità).

Dopo la scoperta degli anticorpi, dobbiamo aspettare il 1975 e il lavoro di altri tre scienziati per ottenere finalmente i “proiettili magici” teorizzati da Ehrlich. In quell’anno, infatti, gli scienziati Georges Kohler e Caesar Milstein e Niels Jerne, sviluppano la tecnologia che consente di ottenere, a partire da cellule debitamente trattate, tutti anticorpi identici, diretti verso uno specifico bersaglio: è la nascita degli anticorpi monoclonali. Successivamente, gli scienziati rendono queste proteine sempre più specifiche e capaci di indurre meno effetti collaterali nei pazienti a cui sono stati somministrati.

Di fatto, gli anticorpi monoclonali sono emersi come una delle classi di farmaci in più rapida crescita nella storia: negli ultimi anni le sperimentazioni cliniche sono cresciute in maniera esponenziale. Al 2019, circa 80 anticorpi differenti hanno ottenuto l’approvazione alla commercializzazione e nel 2018 sono stati approvati dall’Agenzia regolatoria statunitense (FDA) 12 nuovi anticorpi, che rappresentano il 20% del numero totale di farmaci approvati.

Questi farmaci possono essere sviluppati per molte indicazioni, tra cui la cura del cancro, malattie autoimmuni e malattie infettive, anche se la maggior parte delle terapie sono per malattie oncologiche: è infatti del 2018 il premio Nobel per la medicina nel 2018 di James Allison e Tasuku Honjo per l’uso di anticorpi monoclonali nella terapia del cancro.

E invece, per Covid-19?

Ad oggi, gli anticorpi monoclonali per la malattia da coronavirus non sono stati ancora completamente studiati e non hanno ricevuto l’approvazione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA). Nonostante presentino dei limiti (come la difficoltà di somministrazione e gli alti costi di produzione), in Italia alcuni anticorpi monoclonali sono stati autorizzati in via temporanea con Decreto del Ministro della salute 6 febbraio 2021, per il trattamento di COVID-19, nella malattia da lieve a moderata, in pazienti adulti e pediatrici, in quanto hanno dimostrato di ridurre in alcuni casi la gravità della malattia.

Le ricerche e le sperimentazioni cliniche seguitano a essere effettuate, per arrivare eventualmente (nel caso ci siano effettivamente prove significative dell’efficacia) all’autorizzazione e all’uso di anticorpi monoclonali su larga scala: del resto, questa è una storia iniziata la notte di Natale del 1891, e destinata a continuare.

Fonti:
  • Llewelyn MB, Hawkins RE, Russell SJ. Discovery of antibodies. BMJ. 1992;305(6864):1269-1272. doi:10.1136/bmj.305.6864.1269
  • Castelli MS, McGonigle P, Hornby PJ. The pharmacology and therapeutic applications of monoclonal antibodies. Pharmacol Res Perspect. 2019 Dec;7(6):e00535. doi: 10.1002/prp2.535. PMID: 31859459; PMCID: PMC6923804.
  • Yamada T. Therapeutic monoclonal antibodies. Keio J Med. 2011;60(2):37-46. doi: 10.2302/kjm.60.37. PMID: 21720199.
  • Alkan, S. S. (2004). Monoclonal antibodies: the story of a discovery that revolutionized science and medicine. Nature Reviews Immunology, 4(2), 153–156. doi:10.1038/nri1265